Antes de la llegada de los europeos, estas llanuras y el piedemonte estaban habitados por pueblos como los caquetíos, los guamos y los cuibas, además de grupos que las crónicas coloniales llaman cospes y achaguas. Vivían de la pesca, la recolección y el cultivo en las riberas, y su huella permanece en los nombres de ríos y lugares: el propio Guanare toma el suyo del valle de Guanaguanare.
Guanare fue fundada el 3 de noviembre de 1591 por el portugués Juan Fernández de León como Espíritu Santo del Valle de San Juan de Guanaguanare. Durante los siglos XVII y XVIII surgieron Acarigua, Araure, Ospino y Guanarito, pueblos de misión y villas agrícolas que fueron ordenando la llanura. Fue también el tiempo de la aparición de la Virgen de Coromoto al cacique del mismo nombre, en 1652, origen de una devoción que terminaría siendo nacional.
El 5 de diciembre de 1813, Simón Bolívar derrotó a las fuerzas realistas en la Batalla de Araure y premió a un batallón que había perdido su nombre con el título de Vencedor de Araure. En Acarigua sitúan las biografías el nacimiento, en 1790, de José Antonio Páez, el caudillo llanero de Carabobo. El territorio fue provincia desde 1851, con Guanare como capital, y adoptó definitivamente el nombre de Portuguesa en 1909.
En el siglo XX la agricultura cambió la escala del estado. La Unidad Agrícola de Turén, iniciada a finales de los años cuarenta con familias llegadas de Italia, España y Alemania, fue uno de los proyectos de colonización agrícola más ambiciosos del país, y el arroz, el maíz y la caña convirtieron a Portuguesa en el granero de Venezuela. En 1996, Juan Pablo II inauguró el santuario de Coromoto, sello de la identidad espiritual de Guanare.