Antes de la llegada de los españoles, las sabanas y los ríos del actual Guárico estaban habitados por pueblos de filiación caribe, como los tamanacos y los cumanagotos, y por comunidades guamo y otomaco asentadas junto a los grandes ríos. El propio nombre del estado viene del río Guárico, una voz que, según la tradición recogida en las crónicas, significa cacique en lengua caribe. La ocupación colonial llegó por dos caminos: los hatos ganaderos y las misiones.
Zaraza nació en 1645 como San Miguel de la Nueva Tarragona del Batey; Altagracia de Orituco se fundó en 1694; Calabozo, en 1724, fue obra de misioneros capuchinos que reunieron a la población indígena en torno a una villa que pronto se llamó de Todos los Santos; San Juan de los Morros se fundó en 1780. Eran pueblos de llano: ganado, casabe, comercio por los ríos y una catedral calaboceña levantada entre 1754 y 1790.
Guárico fue campo de batalla de la independencia. En La Puerta, cerca de San Juan de los Morros, José Tomás Boves venció dos veces a los republicanos en 1814, y en ese mismo lugar Pablo Morillo detuvo a Bolívar en marzo de 1818, apenas semanas después de que Bolívar y Páez lo hubieran derrotado en Calabozo el 12 de febrero. Esas llanuras, con sus caballerías y sus lanzas, decidieron buena parte de la guerra en el centro del país.
La provincia de Guárico se creó en 1848 al dividirse la de Caracas, y en 1864 pasó a ser estado. Calabozo ejerció de capital durante la mayor parte de ese periodo; Ortiz lo fue en dos ocasiones a finales del siglo XIX, antes de que el paludismo la vaciara y la convirtiera en el escenario de Casas muertas, la novela de Miguel Otero Silva. En 1934, Juan Vicente Gómez trasladó la capital a San Juan de los Morros, donde sigue hoy.