Mucho antes de 1498, las islas eran territorio de los guaiqueríes, un pueblo de pescadores y navegantes asentado en Margarita, Coche, Cubagua y el litoral del actual estado Sucre. Vivían de la pesca, de la recolección de moluscos y de la navegación, y llamaban Paraguachoa a la isla mayor. Tras la llegada de los españoles, las cédulas reales los declararon vasallos libres y no fueron sometidos a encomienda. Su lengua se perdió hacia el siglo XVIII, pero miles de margariteños siguen reconociéndose hoy como guaiqueríes, sobre todo en Porlamar.
Colón avistó Margarita el 15 de agosto de 1498 y, un año después, la abundancia de perlas le dio nombre. En Cubagua creció deprisa Nueva Cádiz, elevada a ciudad en 1528 y considerada la primera de Venezuela, levantada sobre la explotación de los ostrales. Duró poco: un huracán en 1541 y un ataque pirata en 1543 la dejaron en ruinas, hoy Monumento Nacional. En Margarita, mientras tanto, nacían El Valle del Espíritu Santo, Porlamar y, en 1562, La Asunción.
En los siglos XVI y XVII la isla vivió bajo la amenaza de corsarios y piratas. De esa época quedan el castillo de San Carlos de Borromeo en Pampatar, iniciado en 1669, y el de Santa Rosa en La Asunción, terminado en 1682 tras un asalto francés. En 1815 fue prisión de Luisa Cáceres de Arismendi. Dos años después, los margariteños resistieron en Matasiete y Juan Griego al ejército de Morillo, y en mayo de 1817 la isla recibió el nombre de Nueva Esparta en homenaje a ese heroísmo.
La antigua Provincia de Margarita, una de las que en 1777 formaron la Capitanía General, pasó a llamarse estado Nueva Esparta en 1864. En 1971 el régimen de puerto libre cambió la escala de Porlamar, que pasó de villa de pescadores a centro comercial de la isla. Aun así, la identidad neoespartana sigue anclada en lo esencial: las lanchas que salen de madrugada, la Virgen del Valle cada 8 de septiembre, el galerón de los velorios de Cruz y la torta de cazón en la mesa.