Antes de la llegada europea, la costa y los valles del actual Anzoátegui eran territorio de pueblos de lengua caribe, entre ellos los cumanagotos y los kariña. Los primeros ocupaban la franja litoral y el interior inmediato; los segundos, las sabanas del sur. Ambos siguen presentes: hay comunidades kariña en la Mesa de Guanipa, donde se mantiene la lengua, y descendientes cumanagotos que trabajan en la recuperación de su idioma, hoy llamado itoto majun.
La ocupación española fue lenta y conflictiva. Clarines se fundó en 1594 a orillas del Unare, y en 1638 el catalán Joan Orpí estableció Nueva Barcelona del Cerro Santo, trasladada en 1671 al lugar que hoy ocupa la capital. Las misiones franciscanas instaladas en Píritu desde 1656 dejaron iglesias que todavía se visitan, y Cantaura nació en 1740 como pueblo de indios bajo la advocación de la Candelaria.
La independencia marcó a Barcelona con dureza. En abril de 1817, el antiguo convento franciscano convertido en Casa Fuerte fue tomado por las tropas realistas, y sus ruinas, declaradas monumento nacional, siguen en pie frente a la plaza. De esta ciudad era José Antonio Anzoátegui, general que combatió en Boyacá y murió en 1819 con treinta años recién cumplidos; el estado, llamado antes Barcelona, adoptó su nombre en 1909.
El siglo XX llegó con el petróleo. El Tigre se fundó en 1933 junto al primer pozo de la Gulf en la Mesa de Guanipa, Anaco creció desde 1944 alrededor del gas y la costa sumó la refinería de Puerto La Cruz y, en 1990, el complejo industrial de José. Hoy Anzoátegui combina esa economía con una identidad oriental hecha de mar, devoción a la Virgen del Valle y música de mandolina.